Списать не у кого: ученые, производители и чиновники разрабатывают стратегию регулирования биомедицинских продуктов

25.10.2016

Новая отрасль фармацевтики получит зеленый свет с начала будущего года: вступит в силу Федеральный Закон № 180 «О биомедицинских клеточных продуктах». Ученые и фарм-предприятия на низком старте: не только готовятся к запуску инновационных клеточных производств, но и участвуют в разработке подзаконных актов— на утверждение правительства внесены правила доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) и стандарты надлежащей производственной практики БМКП (GTP). Нормативно-правовую базу списать не у кого — то ли с сожалением, то ли с гордостью отмечают эксперты: в мире нет общепринятого золотого стандарта правил доклинических исследований БМКП.

Загадочная доклиника

Особенности продукта, в основе которого лежат клетки, не позволяют применять к нему действующие стандарты регулирования обращения лекарственных средств. БМКП – это продукт, содержащий в себе выращенные клетки человека, он может быть аутологичным (родственным), аллогенным (не родственным) и комбинированным.

Терапевтические свойства такого продукта формируются в процессе работы с биоматериалом, полученным от пациента или донора. Производственная «партия» такой продукции может исчисляться… одной дозой.

Такие продукты требуют особых критериев оценки безопасности и качества, особых производственных условий и требований к логистике, и разумеется, особых подходов к лицензированию. Проблемы регулирования новой биомедицинской отрасли обсудили за круглым столом представители науки, бизнеса и регуляторных органов. Они собрались в научно-производственном городке ГК «Генериум», на одной из площадок которого, располагается научно-производственная компания «Селлтера Фарм», которая будет производить БМКП.

Безопасность и эффективность – две чаши весов: с одной стороны, пациенты получат самые современные средства спасения жизни и здоровья, с другой — новая продукция несет в себе и новые риски, о которых прямо и без утайки говорят участники новой фармотрасли.

«БМКП содержат в себе живые клетки - это ограничивает применение к нему стерилизации, поэтому требует таких условий производства, которые исключали бы загрязнение продукта и распространение загрязнения с самого продукта», - отметил советник генерального директора ООО «Селлтера Фарм» по работе с регуляторными органами Владимир Бокованов.

Лечение аутологичными клеточными препаратами будет доступно пациентам с абсолютным противопоказанием к донорству (например, носителями инфекции – ВИЧ, гепатит). Это значит, такой препарат может быть заведомо инфицирован ими. Поэтому условия производства должны быть таковы, чтобы исключить инфицирование других клеточных продуктов и защитить персонал. Второй риск – потенциальная индукция опухолей, которые могут образовываться как из клеток самого продукта, так и из клеток организма донора, стимулированных факторами роста вырабатываемыми БМКП.

На вопросы о безопасности препарата отвечают доклинические исследования, проводимые на животных. Абсолютно адекватное моделирование на животных продукта, содержащего человеческие клетки, невозможно, считает директор ФГБУН «Институт биологии развития им. Кольцова» РАН Андрей Васильев. «С другой стороны, сразу переходить на клинические исследования – безрассудно, вопросы безопасности препарата можно и нужно снимать еще на доклинической стадии», - отметил он и напомнил, как в 2013 году в США грибковое загрязнение клеточного препарата привело к нескольким десяткам смертельных случаев.

В этой связи ключевой проблемой «доклинических испытаний» становится поиск подходящей модели, совместимой с продуктом, которая смогла бы адекватно показать его эффективность и безопасность.

«БМКП – в основной массе — продукты индивидуальной терапии. И в случае испытания на животных моделях несовместимость может быть не только видовая, но межиндивидуальная, что бывает довольно часто», - отметил г-н Бокованов. Одна и та же подходящая модель, по мнению ученого, должна использоваться на всех этапах исследования препарата.

Кроме того, полагает эксперт, требования к безопасности клеточных препаратов должны быть гибкими: для применения у здоровых людей, например в косметологии, они должны быть жестче, у тяжело больных - мягче. Ключевым критерием должно являться рассмотрение соотношения польза/риск и показаний к применению.

Индивидуальный контроль качества

Не все клеточные продукты переносят длительное хранение, замораживание, что требует особых условий контроля качества, часто включающего в себя проведение ускоренных исследований. Объем аутологичного клеточного продукта, часто очень мал и ограничен одной дозой, которая может быть применена у конкретного пациента. Это осложняет забор образца для контроля качества препарата.

Что касается лицензирования производства, то оно осложняется тем, что стандарт GTP (Good Tissue Practice), которому оно должно соответствовать, вступает в силу только с 2018 года. «Чтобы как-то прожить 2017 год, необходимы временные правила лицензирования, которые позволили бы, не вступая в противоречие с разрабатываемыми GTP, регуляторному органу оценить готовность производителя БМКП», - предложил Владимир Бокованов.

В стандарте GTP прописаны и требования к качеству всех используемых в клеточном производстве реагентов. По словам заместителя генерального директора по развитию ООО «Селлтера Фарм» Ольги Григорьевой закупка реагентов напрямую от производителя чаще всего невозможна. «Возможно, будет проще, если продукция разработана непосредственно на территории РФ, — рассуждает она. — Если это лицензионный продукт, то здесь требования к прозрачности закупки реагентов более жесткие. И часто эти требования ставят нас просто в тупик».

Генеральный директор ЗАО «Акрус» Игорь Абашин высказал мнение, что для успешных поставок биомедицинских реагентов из-за рубежа нужны корректировки в таможенное законодательство: субстанции для клеточного производств не выдерживают длительных таможенных процедур и нуждаются в особом температурном режиме. По его словам, сотрудники таможни не всегда понимают, как обращаться с такими грузами.

Страх зарегулирования

Государство боится побочных эффектов и неоправданных трат, биомедфарма боится невыполнимых требований регулятора. Зарегулированность обращения медицинской продукции, необоснованных ограничений и экспертиз, негибкость нормативных актов приведет к потере темпа развития этой отрасли, к отставанию от развитых стран – опасается генеральный директор ООО «Селлтера Фарм» Сергей Ручко. «Чтобы наши продукты были конкурентоспособны на мировом рынке, их производству должны быть созданы не худшие условия, чем у зарубежных компаний, - отметил он. - Недостаточно обоснованные избыточные требования к БМКП приведут к превышению технических возможностей экспертных учреждений. Это чревато затягиванием вывода на рынок биомедпродукции. Нуждающиеся в инновационном лечении не смогут вовремя получить помощь».

По словам заместителя генерального директора ФГБУ «НЦЭСМП» при Минздраве РФ по экспертизе лекарственных средств Вадима Меркулова в мировой практике такого понятия, как биомедицинский клеточный продукт, не существует. Есть понятия «клеточный препарат», «геннотерапевтический препарат», БМКП – термин собирательный. «Разрабатывая принципы доклинических исследований и экспертизы подобных продуктов, мы отталкивались от лекарственных средств, но этого понятия становится недостаточно в случае с препаратами нового вида. Это и отсутствие серийности (если говорить об аутологичных клеточных продуктах) и очень короткий допустимый срок проведения экспертизы, и отсутствие модели, приближенной к человеку», - рассказал эксперт.

Уже два года главный экспертный орган Минздрава совместно с МГУ по заданию Минобрнауки разрабатывает технологическую платформу и методологию проведения доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов.

Генеральный директор ФГБУ «НЦЭСМП» Юрий Олефир признал, что кадровый вопрос – самый сложный: «Это новое направление, в которое крайне сложно привлечь специалистов из внешней среды, поэтому мы обучаем собственных специалистов». По теме клеточных технологий в Центре экспертизы работают 20 специалистов с научным опытом в области цитогенетических, молекулярно-биологических, иммунохимических методов анализа и ведения клеточных линий.

К осени будущего года Центр экспертизы ожидает поступление порядка 20 заявок на экспертизу клеточных продуктов.

Не превратиться в ГМО

Одна из технологий лечения орфанных или тяжелых наследственных заболеваний связана с использованием модифицированных стволовых клеток. На пути у внедрения этой технологии, по мнению ученых, может встать закон об ограничении использования генетически модифицированных организмов (358-ФЗ), подписанный в этом году президентом и вступающий в силу также с начала следующего года.

«Работа с технологиями редактирования генома требует консенсуса научного, медицинского и экспертного сообщества, иначе мы будем отставать от передовых стран», - опасается заведующая лабораторией ангиогенеза Института экспериментальной кардиологии РКНКП МЗ профессор Елена Парфенова.

Профессор Васильев считает, что технология редактирования генома не подпадает под ограничения для ГМО. По его мнению, ФЗ-180 не исключает применение генетически модифицированных препаратов: «В законе даже есть указание на использование клеточных продуктов в генной терапии, что подразумевает возможность применения клеток в качестве носителей какой-то конструкции, — отметил он. — Редактирование генома не требует привнесения вирусных конструкций, хотя такие конструкции используются при создании генно-инженерных вакцин, которые имеют право на жизнь, если соответствуют нормам безопасности».

Последствия любых генетических модификаций проявляют себя во времени и оценить безопасность «редактирования генома» можно будет лишь после очень длительного наблюдения. Такие длительные клинические исследования проводить невозможно, заметил Вадим Меркулов: «С одной стороны, последствия применения персонифицированного аутологичного клеточного препарата коснутся одного единственного пациента. С другой — та же технология будет транслироваться и на других людей. Эта дилемма будет оставаться всегда».

Несмотря на кажущийся замкнутый круг вопросов регулирования новой отрасли, научное сообщество, бизнес и власть обречены искать из него выход, точнее, прорыв, без которого останутся нерешаемыми насущные вопросы здравоохранения. Для адекватного регулирования отрасли производства и регулирования БМКП нужен постоянный контакт между всеми заинтересованными сторонами: бизнесом, регуляторными органами, врачебным сообществом. Необходимо перенимать опыт регулирования обращения БМКП тех стран, где обращение продуктов разрешено уже несколько лет назад.

Регистрируясь, вы принимаете условия
Пользовательского соглашения